Primera etapa

El proyecto de crear una serie que reuniera a los mejores equipos del Caribe tiene su antencedente el 18 de octubre de 1946, cuando fue inaugurada en Caracas la primera Serie Interamericana, idea del aficionado y hombre de negocios venezolano Jesús Corao. Durante un mes se enfrentaron los equipos: Sultanes de Monterrey, de México; All Cubans, de Cuba; Los Bushwicks, de Estados Unidos; y el Cervecería de Caracas ,(equipo que luego se denominaria como "Leones del Caracas") de Venezuela.

Esa primera Serie Interamericana fue ganada por el conjunto estadounidense, que también se impuso en las siguientes tres ediciones, todas celebradas en Caracas. Pero en 1950, cuando se llevó a cabo el último de estos campeonatos, lo ganó el club anfitrión, el Cervecería de Caracas.

La respuesta del público a la Serie Interamericana fue tan buena, que los empresarios venezolanos Óscar "El Negro" Prieto y Pablo Morales, tuvieron una idea, crear la Serie del Caribe. A finales de 1948, Prieto y Morales presentaron la idea en Miami ante una convención de la Confederación de Béisbol del Caribe, integrada por Cuba, Puerto Rico, Panamá y Venezuela.

El 21 de agosto de 1949, en La Habana, firmaron el acuerdo para la Serie del Caribe, competencia en la que participarían los cuatro equipos campeones de los países miembros de la Confederación de Béisbol del Caribe. Las cuatro novenas se enfrentarían a dos vueltas en seis días, con dos juegos diarios, durante el mes de febrero.

Durante dos años, 1949 y 1950, se celebraron tanto la Serie Interamericana, como La Serie del Caribe, que fue inaugurada en el 49 en el Grand Stadium de La Habana, conocido también como "Estadio del Cerro" en La Habana, y se jugó por segunda vez en el Sixto Escobar de San Juan de Puerto Rico.

La primera etapa de las Series del Caribe se prolongó hasta 1960. De las 12 ediciones que se realizaron en esa era, Cuba ganó siete, Puerto Rico cuatro, Panamá una y Venezuela ninguna.

Segunda etapa

En 1960, Fidel Castro al llegar al poder prohíbe los equipos profesionales privados en su país, obligando que durante una década el evento conocido como la "Serie del Caribe" no se llevara a cabo. En 1970, las ligas venezolana, puertorriqueña y dominicana deciden reanudar el evento, el cual fue un fracaso, por lo cual en 1971 se confirma la entrada de la Liga Mexicana del Pacífico representando a México; y, que se lleva como conocemos el evento desde la edición de 1971, "Serie del Caribe".

En esta segunda etapa 1970-2010, la República Dominicana ha sido el país más triunfador, con 18 títulos, luego le siguen Puerto Rico con 10, Venezuela con 7 y México con 6. En 1981 no hubo serie por una huelga de peloteros.

Desde 2005 se hizo pública la intención de participación en la Serie del Caribe de Colombia y Nicaragua, por ello se lograron establecer la Liga Colombiana de Béisbol Profesional y la Liga Nicaragüense de Béisbol Profesional. En 2008, durante una reunión de la Confederación del Caribe, se acordó que un plazo máximo de cuatro años ambos países tendrían sus representaciones en el evento caribeño. En la misma reunión se rechazó la posibilidad de reingreso de Cuba a la Confederación, debido a las exigencias de ese país, ya que el organismo regional otorga 50.000 dólares a todas las ligas para cubrir sus gastos y ellos exigían 100.000 dólares.